Estimulación vagal en el tratamiento de la epilepsia fármaco resistente


Estimulación vagal en el tratamiento de la epilepsia fármaco resistente

Sesión para residentes de la Dra. Marian García Pallero (pulsar para ver más trabajos suyos)
Servicio de Neurocirugía
Hospital de la Princesa


Epilepsia

1% de la población general

Prevalencia: 6 – 10 por 1.000 habitantes

Incidencia: 40 – 70 casos por 100.000 personas y año

30% fármaco resistentes: falta de respuesta al tratamiento farmacológico tras un mínimo de 9 meses a 2 años de utilización de fármacos de primera línea.

consultar en www.who.int/

Kwan P, Brodie MJ. Early identification of refractory epilepsy. N Engl J Med 2000; 342:314

Tratamiento quirúrgico

La cirugía resectiva es una terapia curativa cuando se puede identificar la zona epileptógena.

La estimulación eléctrica del nervio vago es un tratamiento eficaz para pacientes que no son adecuados candidatos para cirugía resectiva o cuando ha fallado dicho tratamiento.

Aprobada su utilización como tratamiento alternativo y paliativo por la Food and Drug Administration estadounidense en 1997 para adultos y adolescentes jóvenes mayores de 12 años

Anatomía del nervio vago

emv-epilepsia-anatomia nervico vago
– 20% de fibras eferentes
– 80% de fibras aferentes
– Fibras parasimpáticas: corazón, pulmones y tubo digestivo.
– Fibrasmotorasviscerales: fascículos estriados de laringe, faringe y paladar.
– Fibrassensitivasviscerales generales: mucosa del paladar, faringeylaringe,corazón, pulmones y tubo digestivo.
– Fibrassensitivasviscerales especiales: valécula y epiglotis. Fibrassensitivassomáticas: parte posterior del conducto auditivo externo y la membrana timpánica.

anatomia nervio vago

• Sale del bulbo a través del agujero rasgado posterior
• Desciende por el cuello y el tórax hasta el plexo esofágico donde se une con el nervio del otro lado para formar los troncos vagales anterior y posterior
• Profundamente situado en la vaina carotídea, entre la vena yugular interna a arteria carótida

El nervio vago izquierdo conduce fibras hacia los ventrículos e inerva el nodo atriventricular y el derecho inerva más densamente el atrio cardiaco y el nodo sinoatrial, lo que podría inducir un mayor riesgo de bradicardia y asistolia.



Mecanismos de acción

– Se desconocen

– Podría inhibir la sincronización de los distintos núcleos que se deben descargar al unísono para que la actividad eléctrica cerebral normal se convierta en una actividad epileptógena.

– La estimulación cerebral retrógrada a través del nervio vago se planteó inicialmente como posibilidad por la amplia difusión de sus conexiones, por ser técnicamente asequible y por no llevar en su tronco fibras que producen dolor.

mecanismos de acción de la emv

Hace variar directa o indirectamente la exitabilidad cortical y la actividad del sistema límbico.

La estimulación puede alterar los circuitos en diferentes niveles, pero no se ha probado cuál de ellos justifica una acción antiepiléptica.

Punto final: aumento de la hiperpolarización lenta en las neuronas corticales 3 .

La influencia positiva sobre el humor y la depresión que se obtiene tras la colocación del ENV se podría explicar por la influencia de las proyecciones del NTS y el LC hacia amígdala, estría terminal y otras estructuras límbicas 4 .

3 Zagon, A., Kemeny, AA.: Slow hyperpolarization in cortical neurons: a possible mechanism behind vagus nerve stimulation therapy for refractory epilepsy?. Epilepsia 2000; 41: 1382-1389.

4 Rutecki, P.: Anatomical, physiological, and theoretical basis for the antiepileptic effect of vagus nerve stimulation. Epilepsia 1990; 31 suppl 2: S1-S6

emv-epilepsia

Aumento de la expresión de la proteína FOS (proteínanuclear indicativa de incrementode actividad neuronal) en amígdala posterior, el cíngulo, la corteza retroesplenial, los núcleos talámicos arcuatoy ventromedial,los núcleos del vago, el locus coeruleus y los núcleos cocleares 5 .

5 Naritoku, D.K., Terry, W.J., Helfert, R.H.: Regional induction of fos immunoreactivity in the brain by anticonvulsant stimulation of the vagus nerve. Epilepsy Res 1995; 22: 53-62.


Cambios bioquímicos

El LC es el mayor productor de noradrenalina, y los núcleos del rafe lo son de serotonina, y sabemos que estos neurotransmisores tienen efectos antiepilépticos. Cese de la actividad antiepiléptica tras la destrucción de LC 6 .

Las concentración de GABA y noradrenalina aumentan en el LCR después de 3 meses de tto, y a los 9 meses se observa una disminución del glutamato y aspartato, así como un aumento de los niveles de serotonina.

No se ha demostrado una relación directa entre el aumento de dichos niveles y la eficacia del tratamiento 7 .

6 Locus coeruleus lesions suppress the seizure-attenuating effects of vagus nerve stimulation. Krahl SE, Clark KB, Smith DC, Browning RA. Epilepsia . 1998 Jul;39(7):709-14

7 An institutional experience with cervical vagus nerve trunk stimulation for medically refractory ep ilpsy: rationale, technique, and outcome. Amar AP, Heck CN, Levy ML, Smith T, DeGiorgio CM, Oviedo S, Apuzzo ML .Neurosurgery. 1998 Dec;43(6):1265-76; discussion 1276-80


Cambios en el EEG

En humanos, no se han podido recoger claramente datos de desincronización en el EEG en aquellos pacientes que han mejorado de sus crisis durante la ENV.

Se ha observado que dependiendo de la intensidad y la frecuencia de la estimulación, se pueden provocar cambios de sincronización o desincronización en el EEG.

Registros de EEG realizados en el primer año tras ENV hanmostradounareduccióndedescargas epileptiformes, e incluso en algunos paciente desaparecieron dichas descargas, lo cual indicaría que la ENV produce efectos sobre la excitabilidad cortical 10 .

10 Betty Koo. EEG Changes With Vagus Nerve Stimulation Journal of Clinical Neurophysiology 2001. 18(5):434 – 441



Estudios de imagen cerebral funcional

PET: aumento en el flujo sanguíneo cerebral durante las fases de estimulación del nervio vago izquierdo, siendo especialmente significativo en el tálamoderecho,cortezatemporalposterior bilateral, putamen izquierdo y zona de hemisferio cerebeloso inferior izquierdo 8 .

Henry et al encontraron un aumento del flujo en ambostálamosasociadoaunareducción significativa del número de crisis 9 .

La fMRI podrá ser, en un futuro próximo, más utilizada para determinar cambios regionales en el flujo sanguíneo cerebral durante la estimulación vagal.

8 Labar, D., Nikolov, B., Tarver, B., Fraser, R.: Vagus nerve stimulation for symptomatic generalizad epilepsy: a pilot study. Epilepsia 1998; 39: 201-205

9 Henry, T.R., Votaw, J.R., Pennell, P.B., Epstein, C.M., Bakay, R.A., Faber, T.L.: Acute blood flow changes and efficacy of vagus nerve stimulation in partial epilepsy. Neurology 1999; 52: 1166-1173



Resumen de los mecanismos de acción

NTS, LC y núcleos del rafe y tálamo.

Aumento de noradrenalina y serotonina en amplias regiones cerebrales.

Aumento de la actividad sináptica en el tálamo, y proyecciones bilaterales talamocorticales.



Indicaciones de ENV en epilepsia

No candidatos a cirugía resectiva cerebral.

Mejor resultado si se implanta en los primeros 5 años a partir del inicio de las crisis que en aquellos tratados más tardíamente

Mejores respondedores aquellos que presentan lesión visible en la RM, epilepsias multifocales y temporales.

Niños: Lennox-Gastaut, en las ausencias de la infancia, Landau-Kleffner, esclerosis tuberosa, hamartomas hipotalámicos, síndrome de Rett y en niños con epilepsia y autismo



Contraindicaciones

Apnea obstructiva del sueño

Disfunciones en la conducción cardiaca

Arritmias

Alteraciones autónomas Síncopes vasovagales

Úlcera gástrica

Vagotomía cervical previa



Técnica quirúrgica

Generador de impulsos eléctricos que se implanta en un bolsillo subcutáneo a nivel infraclavicular, y un electrodo helicoidal bipolar que se dispone alrededor del tramo cervicaldelnervio vago izquierdo, y que está unido por un cable de conexión con el generador.

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• El generador produce una corriente alterna de ondas cuadradas que pueden ser programadas de acuerdo a intensidad, frecuencia, anchura depulsoytiemposde activación y desactivación de la corriente.

• Además de está activación automáticaprogramada,el equipo puede activarse pasando un pequeño imán sobre el bolsillo infraclavicular donde se aloja el generador.

• Si se mantiene apoyado sobre elgenerador durantemás tiempo se produce un bloqueo de la estimulación.

Seguimiento postoperatorio

Una o dos semanas después de la cirugía

Parámetros eléctricos: 0.25 mA de intensidad, 30 Hz de frecuencia, 500 mseg de amplitud de onda de pulso y manteniendo una intermitencia de 30 seg de estimulación cada 5 minutos durante las 24 horas del día.

Cada dos semanas y durante los tres primeros meses, se puede modificar el programa de estimulación, atendiendo a la eficacia y tolerancia en cada uno de los pacientes.

emv tecnica quirurgica

Complicaciones y efectos adversos

Secundarias al propio acto quirúrgico:

– Infección: requiere la retirada del sistema en un 1.1% de los casos.

– Parálisis transitoria unilateral de las cuerdas vocales (0.7-1.1%).

Menos frecuentes: hipoestesias o parálisis facial, colección serosa subcutánea,problemasde cicatrización, disnea, disfagia, apnea del sueño, ruptura de la conexión y migración del generador.

Durante los periodos de estimulación intermitente: alteración de la voz (20-30%), parestesias (10%) y tos (60%).

Otras acciones de la estimulación vagal

Pacientes y familiares han confirmado un beneficio en otras áreas como el nivel de alerta, la memoria, el estado de ánimo y la expresión verbal.

La reducción de la dosis y el número de los fármacos antiepilépticos contribuye tambiénalamejoríaglobal,ala disminucióndelosposiblesefectos secundarios y a mejorar el estado de alerta.

Eficacia en el control de la crisis

Se han llevado a cabo cinco ensayos clínicos (E01- E05) que incluyeron en un total de 454 pacientes. Los estudios E01 y E02 11 y 12 fueron dos estudios piloto que reclutaron 15 pacientes con epilepsia parcial de los cuales 14 recibieron estimulación. El grado de respuesta varió de ninguna mejoría a cese total de las convulsiones con una reducción media de 46,6%.

Ninguno de los pacientes presentó efectos secundarios graves transitorios o permanentes.

11 Ben-Menachem, E., Manon-Espaillat, R., Ristanovic, R. et al. Vagus nerve stimulation for treatment of partial seizures: 1. A controlled sudy of effect on seizures. Epilepsia 1994; 35: 616 – 626. 12 Ramsay, R. E., Uthman, B. M., Augustinsson, L. E. et al. Vagus nerve stimulation for treatment of partial seizures: 2. Safety, side-effects and tolerability. Epilepsia 1994; 35: 627 – 636.

Los estudios E03 y E05 13 y 14 fueron ciegos, multicéntricos y aleatorizados. Compararon dos protocolos diferentes de estimulación para crisis parciales:

– Tratamiento activo o de estimulación alta (30 Hz, 30 segundos on, 5min off, 500 microsegundos de ancho de pulso)

– Control activo o de baja estimulación (1 Hz, 30 segundos on, 90 a 180 minutos off, 130 microsegundos de ancho de pulso).

13 George, R., Sonnen, A., Upton, A. et al. The vagus nerve stimulation study group. A randomized controlled trial of chronic vagus nerve stimulation for treatment of medically intractable seizures. Neurology 1995; 45: 224 – 230.

14 Handforth, A., DeGorgio, C. M., Schachter, S. C. et al. Vagus nerve stimulation therapy for partial onset seizures. A randomized, active control trial. Neurology 1998; 51: 48 – 55.

E03: 114 pacientes. El grupo de alta estimulación experimentó una reducción media mayor en la frecuencia de las crisis en comparación con el grupo de baja estimulación (24,55% frente a 6,1%). Hubo más pacientes en el grupo de alta estimulación que experimentaron una reducción mayor del 50% que en el grupo de baja estimulación (31 frente a 13%)

E05: 199 pacientes con crisis parciales secundariamente generalizadas. La reducción media en la frecuencia de las crisis fue mayor en el grupo de alta de estimulación (28 versus 15%). Se logró una reducción superior al 75% de las crisis en más pacientes en el grupo de alta de estimulación (11 frente a 2%)

E04: estudio de uso compasivo. 124 pacientes con todo tipo de crisis intratables. Reducción media de crisis del 46% tras 3 meses de tratamiento

• Los pacientes incluidos en los estudios controlados comentados anteriormente se les siguió de modo abierto a lo largo de periodos más prolongados de tiempo dando todos ellos unos valores similares de eficacia en el control de la crisis, con una reducción de crisis media de:

– 35% en el primer año

– 44.3% al cabo del segundo – 44.1% pasados tres años.

• Numerososestudiospublicados posteriormentehanconfirmadoquelos pacientes respondedores, es decir, con una media de reducción de crisis de al menos 50%, se sitúan entre en 50 y el 59%.

Resumen de la eficacia

  • La ENV reduce las crisis algo más de un 50% en 1/3 de los pacientes, en otro tercio se logra disminuir entre 30-50% y en el tercio restante se obtiene muy poco o ningún efecto.
  • El número de pacientes que puede estar libre de crisis varía entre el 2 y el 6% después de un año de tto.
  • Estos y otros estudios abiertos sugieren que la eficacia de la estimulación del nervio vago puede mejorar con el tiempo.
  • Sin embargo, estos resultados deben interpretarse con cierta cautela; no había grupos de control en estos estudios, y los ajustes de FAE, permitidos en algunos de estosestudiosobservacionales,puedenhaber contribuido a un mejor control de las convulsiones.

Conclusiones

  • La ENV presenta un mecanismo de acción desconocido.
  • Es un tratamiento eficaz para pacientes que no son adecuados candidatos para cirugía resectiva o cuando ha fallado dicho tratamiento.
  • Libres de crisis el 2-6% después de un año de tto.
  • La eficacia puede mejorar con el tiempo.
  • Los ajustes de FAE inmediatamente tras la colocación de un ENV pueden alterar el control de las crisis.

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