Estimulación cerebral para el trastorno obsesivo-compulsivo


Estimulación cerebral para el trastorno obsesivo-compulsivo resistente a tratamiento médico


Resumen

Aproximadamente un 10% de los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo tienen formas crónicas muy incapacitantes de la enfermedad, resistentes a las terapias conservadoras actuales, lo que conlleva un deterioro significativo para su calidad de vida y altas tasas de suicidio. Para estos pacientes se dispone de nuevas terapias efectivas mediante tratamiento neuroquirúrgico.

A continuación revisamos de forma exhaustiva las técnicas neuroquirúrgicas actuales y las tasas de remisión y efectos adversos, con sus aspectos metodológicos fundamentales. La realización de pequeñas lesiones en dianas específicas del circuito límbico, como la cingulotomía, la capsulotomía, la tractotomía subcaudada o la leucotomía límbica, está siendo sustituida por la estimulación cerebral profunda mediante electrodos en estas dianas, lo que permite efectuar una terapia reversible y adaptable a las necesidades del paciente. Además, el desarrollo de la neuroimagen y el mejor conocimiento de los circuitos cerebrales han permitido la identificación de nuevas dianas para la neuroestimulación en este trastorno, con buenos resultados.

La investigación debe continuar progresando para mejorar el tratamiento de los pacientes con trastorno obsesivo-compulsivo resistente.

Trastorno obsesivo-compulsivo

Artículo realizado por la doctora Cristina Torres Días +info


Cristina V. Torres Díaz a,∗, Elena Ezquiaga b , Eduardo García-Camba b y Rafael García de Sola a

a Servicio de Neurocirugía, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, España
b Servicio de Psiquiatría, Hospital Universitario La Princesa, Madrid, España

Información del artículo

Revisión

Historia del artículo:
Recibido el 30 de mayo de 2014
Aceptado el 26 de junio de 2014

Palabras clave:Trastorno obsesivo-compulsivo Estimulación cerebral profunda Psicocirugía Neuroestimulación

∗ Autor para correspondencia.
Correo electrónico: [email protected] (C.V. Torres Díaz).

http://dx.doi.org/10.1016/j.psiq.2014.07.001
1134-5934/© 2014 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría Biológica. Todos los derechos reservados.

Psiquiatría Biológica www.elsevier.es/psiquiatriabiologica
© 2014 Elsevier España, S.L.U. y Sociedad Española de Psiquiatría y Sociedad Española de Psiquiatría
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Abstract

Deep brain stimulation for drug-resistant obsessive-compulsive disorder

Keywords: Obsessive-compulsive disorder Deep brain stimulation Psychosurgery Neurostimulation
Approximately 10% of patients with obsessive-compulsive disorder have very disabling chronic forms of the disease, which are resistant to all current conservative therapies. These patients experience a significant deterioration in their quality of life and high rates of suicide. The development of new effective neurosurgical treatments has led to an improvement in a significant percentage of patients that would otherwise have remained severely disabled.

We comprehensively review remission rates, adverse effects and fundamental methodological aspects of the current neurosurgical techniques for medication resistant obsessive-compulsive disorder. The making of small lesions in specific targets of the limbic circuit, such as cingulotomy, capsulotomy, limbic leucotomy and subcaudate tractotomy, is being replaced by deep brain stimulation through electrodes located in these targets, which is reversible and adaptable to every patient’s need. Furthermore, the development of neuroimaging techniques and a better understanding of brain circuits in the last decades, have allowed the identification of new targets for neurostimulation in this disorder, with good results.

Research must continue in order to help in the treatment of medication-resistant obsessive-compulsive
disorder.

Introducción

El trastorno obsesivo-compulsivo (TOC) es una afección crónica cuya característica esencial es la presencia de pensamientos obsesivos o actos compulsivos recurrentes, que son reconocidos como pensamientos o impulsos propios. El paciente presenta una resistencia ineficaz a por lo menos uno de los pensamientos o actos, aunque estén presentes otros a los que el enfermo ya no se resista, y la idea o la realización del acto no deben ser en sí mismas placenteras (el simple alivio de la tensión o ansiedad no debe considerarse placentero en este sentido); los pensamientos, imágenes o impulsos deben ser reiterados y molestos1 (CIE-10).

La incidencia del TOC en la población general es del 1,5-3%, calculándose que un 20-60% de los pacientes no tienen un pronóstico satisfactorio, a pesar de la aplicación de tratamiento exhaustivo farmacológico y psicoterapéutico2–9. Es la décima causa más frecuente de discapacidad en el mundo. Aunque existen cifras variables en la literatura respecto a resistencia al tratamiento, parece afirmarse de forma consistente que un 10% de estos pacientes tienen formas crónicas muy incapacitantes de la enfermedad (4–9) , de modo que su calidad de vida está significativamente deteriorada, hay dificultades en las relaciones sociales básicas y altas tasas de baja laboral. En este grupo es frecuente la desesperanza y la ideación suicida, con una proporción de pacientes que han realizado al menos un intento autolítico del 5 al 25% (4). Además, también hay que tener en cuenta los efectos secundarios de los fármacos, que en muchos casos son incapacitantes y aparecen a las dosis terapéuticas requeridas. Para estos pacientes en necesario el desarrollo de nuevas terapias efectivas, como el tratamiento neuroquirúrgico.

Dentro de las técnicas neuroquirúrgicas, la metodología estereotáctica surgió a partir de la década de 1940 y se generalizó en las de 1960 y 197010–13 , por lo que fue posible acceder a las estructuras cerebrales profundas de forma más precisa y más segura. La lesión neuroquirúrgica en diversas dianas comenzó a realizarse de forma más sistemática, para el tratamiento de estos pacientes. La cingulotomía y la capsulotomía, así como la leucotomía límbica, que combina la tractotomía subcaudada y la cingulotomía, fueron los procedimientos utilizados de forma más frecuente, con unas tasas de respuesta general según la Yale-Brown Obsessive-Compulsive Scale (YBOCS) del 30-50% desde las primeras series, realizadas en los años 70 (10–13).

La estimulación cerebral profunda (ECP) del TOC es una terapia establecida que, en la actualidad, aporta beneficios significativos a aproximadamente el 50% de los pacientes resistentes a otros tratamientos. A pesar de que esta modalidad no está exenta de riesgo, la posibilidad de secuelas permanentes derivadas de la implantación del sistema se estima en torno al 1% (14).
Este trabajo tiene como objetivo revisar la literatura publicada en la actualidad sobre las terapias neuroquirúrgicas para el TOC refractario.

Estudios funcionales y de neuroimagen

Los circuitos afectados en el TOC son aquellos que gobiernan la toma de decisiones, el procesamiento emocional y la función motora voluntaria. Se sabe que la fisiopatología del TOC radica en una hiperactividad de la corteza orbitofrontal (COF) y el núcleo caudado debida a una disfunción de uno de los circuitos corticobasales, que comienzan en la COF y la corteza dorsolateral frontal, y envían axones hacia los núcleos talámicos anterior y dorsomediano del tálamo, a través del brazo anterior de la cápsula interna (CI). A su vez, estos núcleos envían eferencias al estriado ventral (VS), formado por la parte más ventral del núcleo caudado, putamen, globo pálido ventral y núcleo accumbens (NAcc). Finalmente, este circuito se cierra mediante eferencias del VS a los núcleos anterior
y dorsomedial talámicos, y de estos a la COF y la corteza cingular anterior15–20. La disfunción de estos circuitos es la base para los tratamientos neuroquirúrgicos planteados.

La tomografía por emisión de positrones y la resonancia magnética (RM) funcional realizadas a pacientes con TOC muestran una hiperactividad metabólica a nivel de la COF, cíngulo anterior y VS, estando dicha hiperactividad relacionada directamente con el cuadro clínico, ya que se incrementa durante la manifestación de los síntomas y se reduce tras el tratamiento médico y/o quirúrgico (15,16).

Estos datos se han confirmado incluso en estudios que emplearon maniobras de provocación19. Este circuito forma el sustrato anatómico del comportamiento emocional, instintivo y de recompensa.

La RM ha mostrado cambios volumétricos en pacientes con TOC respecto a controles sanos, tales como reducciones en la COF, la sustancia gris frontal medial y la región insuloopercular izquierda. Se ha observado que la reducción de la COF anterior en pacientes con TOC respecto a controles normales tiene una correlación positiva con las puntuaciones en escalas de TOC (19,21). Se observó también un incremento relativo del volumen de materia gris en la parte ventral del putamen y el cerebelo anterior (21).

Los estudios sobre el volumen del núcleo caudado han dado resultados dispares, con algunos estudios mostrando reducción, y otros, aumento del volumen, en pacientes con TOC (21).

Criterios de selección

Antes de considerar a un paciente susceptible de tratamiento neuroquirúrgico, debe confirmarse que ha sido tratado de forma exhaustiva con tratamiento conservador.

El tratamiento farmacológico actual del TOC se hace con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina (ISRS), con clomipramina, que es un antidepresivo tricíclico, o con inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina, como venlafaxina o duloxetina (22–27).

Inhibidores selectivos de recaptación de serotonina

Son los fármacos de elección, y su mecanismo es la inhibición de la recaptación de serotonina, ya que el objetivo terapéutico es aumentar la cantidad de serotonina sináptica, que se encuentra disminuida en los pacientes con TOC. Estos antidepresivos han demostrado ser eficaces en el tratamiento del TOC en diferentes estudios. Un metaanálisis de 17 ensayos aleatorizados, con una muestra total de más de 3.000 pacientes diagnosticados de TOC, comprobó una mayor efectividad de los ISRS que del placebo22. Sin embargo, ninguno de los diferentes ISRS demostró un efecto superior sobre otro, en el tratamiento del TOC (22–27). Las dosis recomendadas son las siguientes:

    Fluoxetina 40-80 mg/d.
    Fluvoxamina 200-300 mg/d.
    Paroxetina 40-60 mg/d.
    Sertralina 200 mg/d.
    Citalopram hasta 40 mg/d.
    Escitalopram 20-40 mg/d.

Todos los ISRS, excepto citalopram y escitalopram, han sido aprobados para el tratamiento del TOC por la Food and Drug Administration de los Estados Unidos.

Clomipramina

Es el fármaco clásico para el tratamiento del TOC. Es un antidepresivo tricíclico que inhibe la recaptación de la serotonina y la norepinefrina. Un metaanálisis de 7 ensayos aleatorizados con un total de 392 pacientes encontró superioridad de la clomipramina frente a placebo en la reducción de los síntomas del TOC (1). Este fármaco se tolera peor que los ISRS por sus efectos secundarios anticolinérgicos. Las dosis recomendadas de clomipramina son de 100-250 mg/d (23).

En estudios comparativos de clomipramina con ISRS, no se ha encontrado respuesta terapéutica superior con la clomipramina, ofreciendo ambos tipos de fármacos una mejoría en el 40-560% de pacientes con TOC (23).

Inhibidores selectivos de la recaptación de serotonina y noradrenalina

Este grupo de fármacos también ha sido utilizado. En algunos estudios aleatorizados, aunque sin grupo placebo control, venlafaxina ha mostrado respuestas similares que los ISRS o que clomipramina. Las dosis utilizadas oscilan entre 225 y 350 mg/d (24,25).
Duloxetina ha sido valorada en el tratamiento del TOC en algunos estudios, aunque no se han realizado ensayos aleatorizados por el momento. Algún estudio con muestra escasa (4 pacientes, con dosis de hasta 120 mg/d) mostró efectos favorables en 3 pacientes que no habían respondido a un ISRS o a clomipramina (26–28).

Otros fármacos

Otros fármacos utilizados han sido los ansiolíticos, como oxazepam, bromazepam, alprazolam y lorazepam, que producen mejoría de la ansiedad asociada, aunque no tienen efecto directo sobre las obsesiones (22).

Estrategias de potenciación

Los neurolépticos han sido reiteradamente probados con resultados variables; risperidona y aripiprazol parecen tener efecto terapéutico sobre la clínica del TOC cuando se asocian a los antidepresivos. Estos efectos no se han encontrado con quetiapina u olanzapina (22).
Se ha probado la gran diversidad de técnicas psicoterapéuticas existentes con variable y relativo éxito; actualmente se recomienda su utilización conjunta y complementaria a los psicofármacos. Entre las más útiles se encuentran las terapias conductuales, particularmente la exposición en vivo combinada con la prevención de la respuesta, la desensibilización, las técnicas implosivas y el reforzamiento inductivo, que han logrado, según los autores que las practican, un marcado éxito en un 30-40% de los casos vinculados a pacientes ritualistas o con vivencias fóbicas, a condición de seguir un planeamiento riguroso y serio (29).
Para ser considerado farmacorresistente, un paciente con TOC debe continuar incapacitado a pesar de la administración adecuada durante suficiente tiempo de:

    Tratamiento de 3 intentos con ISRS, de los cuales uno tiene que ser clomipramina.
    Aumento con un neuroléptico y/o una benzodiazepina.
    Tratamiento psicoterápico29.

Tratamientos neuroquirúrgicos

Capsulotomía

Desarrollada en 1940 por Leksell y Talairach, la diana de la capsulotomía anterior es el brazo anterior de la CI, superior al VS. El objetivo es interrumpir las fibras que conectan la corteza frontal con los núcleos talámicos y el núcleo caudado. En un principio se realizaba mediante termocoagulación, aunque en la actualidad se están realizando estudios con gamma knife. Las coordenadas estereotácticas utilizadas para la realización de una capsulotomía son 18-20 mm lateral a la línea que une la comisura anterior con la comisura posterior, 10-12 mm anterior a la comisura anterior, y 5-8 mm por encima de la línea que une la comisura anterior con la comisura posterior (29,30).

Se dispone de bastante experiencia a nivel mundial con esta técnica en la actualidad, que produce mejoría en el 50-70% de los pacientes con TOC severo resistente a los que se aplica. Podemos considerar a Leksell et al., quienes realizaron un estudio en 1950 con 116 pacientes, como los que popularizaron la técnica. En su serie, se obtuvieron resultados favorables en el 50% de los pacientes estudiados. Otros grupos más recientes consiguen mejorías del
70% en TOC médicamente refractarios (29,30).

Los efectos secundarios a corto plazo son cefalea, confusión e incontinencia urinaria, habitualmente transitorios. Como efectos secundarios más excepcionales, pero posibles, encontramos ganancia de peso, fatiga, alteraciones de memoria y crisis epilépticas (29,30).

Cingulotomía

La cingulotomía anterior comenzó en los años 40 del siglo pasado por Freeman and Watts. Cairns comenzó a realizar lesiones en el cíngulo anterior en 1948, en pacientes con ansiedad, dolor intratable y trastornos del humor. En la actualidad, la cingulotomía es el procedimiento más frecuente en centros neuroquirúrgicos para el TOC resistente. El cíngulo anterior tiene proyecciones al hipocampo, la amígdala, la sustancia gris periacueductal, el VS y las cortezas orbitofrontal e insular anterior (31–34).

Funcionalmente, está implicada en el aprendizaje emocional condicionado y la asignación de un valor emocional al estímulo. El objetivo es interrumpir las fibras que llevan información desde el cíngulo a la COF y el sistema límbico31–36.
En una revisión realizada por Ballantine et al. en 1987, los autores describieron su experiencia en 198 pacientes psiquiátricos a los que se les había realizado cingulotomía estereotáctica, de los cuales 32 (16%) fueron predominantemente obsesivo-compulsivos. El 77% de los pacientes mejoraron, sin efectos secundarios, excepto
4 pacientes que tuvieron crisis epilépticas posoperatorias, con un seguimiento medio de 3 meses a 4 años37.
En un estudio publicado por Baer et al. en 1995, los autores estudiaron a 18 pacientes con TOC refractario intervenidos mediante cingulotomía. En un tiempo medio de seguimiento de 26,8 meses, 5 pacientes (28%) habían respondido al tratamiento, y otros 3 (17%) respondieron parcialmente. El grupo mejoró de forma significativa su estado funcional. Los autores encontraron una relación significativa entre la mejoría de la ansiedad y la de los síntomas obsesivos31. En el año 2000, Cosgrove y Rauch realizaron un estudio con criterios más estrictos, y encontraron una mejoría del 33% en su serie de pacientes (32).

Más recientemente, Jung et al. observaron una mejoría del 48% en la YBOCS en 17 pacientes con TOC refractario intervenidos mediante cingulotomía, con 8 pacientes clasificados como respondedores (33).

En un análisis retrospectivo realizado por Spangler et al. en 34 pacientes con trastorno afectivo o TOC resistente, los autores encontraron una tasa de respondedores del 38%, un 23% adicional fue considerado posible respondedor, y un 38% como no respondedores. De los pacientes que no respondieron inicialmente a cingulotomías, y a los que se les repitió el procedimiento, el 36% fueron respondedores, el 36% posibles respondedores, y el 28% no respondedores. No hubo muertes o efectos secundarios a largo plazo (34).

En un manuscrito publicado por Jenike en 1991, se evaluaron los resultados en 33 pacientes con TOC intervenidos mediante cingulotomía en los últimos 25 años. Seis pacientes habían fallecido, 4 por suicidio. Tres pacientes tuvieron crisis que se controlaron con medicación, y 2 pacientes, manía transitoria tras la cirugía. El autor estimó que al menos un 25-30% de los pacientes se benefició considerablemente de este procedimiento (38).

Tractotomía subcaudada

La realizó por vez primera Knight en 1964. El objetivo era interrumpir los tractos que conectan la corteza frontal y las estructuras subcorticales límbicas mediante la lesión de la sustancia innominada, situada inferior al caudado. Los resultados son muy prometedores, y los efectos secundarios, escasos, con las crisis epilépticas como complicación más frecuente, que se ve en el 1,6% de los pacientes, y que es habitualmente transitoria (39–42).

En una de las series iniciales por Goktepe et al., de 208 pacientes intervenidos, con un seguimiento de 2,5 años, se produjo una mejoría significativa en el 50% (42).

El Brook General Hospital en Londres publicó los resultados de 1.300 tractotomías por varios diagnósticos psiquiátricos, incluyendo TOC, que se habían realizado desde 1970. Este grupo obtuvo resultados muy positivos, ya que un 40-60% de los pacientes que se habían sometido a estas intervenciones habían vuelto a tener una vida normal o casi normal, y el índice de suicidios había descendido al 1%, al año de seguimiento de la intervención en el global del grupo, con mínimas complicaciones, como desorientación por edema en el 10% de los pacientes, de aproximadamente un mes de duración (43).

Leucotomía límbica

La leucotomía límbica fue iniciada por Kelly en 1973. Se trataba de realizar lesiones muy reducidas en las conexiones del sistema límbico, con la diana en el cuadrante medial inferior del lóbulo frontal, para interrumpir las conexiones frontolímbicas del cíngulo que pasan sobre el cuerpo calloso formando el circuito de Papez44.
Kelly y Mitchell-Heggs realizaron esta técnica en 66 pacientes, con un periodo de seguimiento medio de 16 meses, usando una escala clínica de 5 puntos. Observaron una mejoría media del 89% en pacientes con TOC45. En 1993, Cumming et al. publicaron sus resultados en 26 pacientes, quienes obtuvieron una mejoría del 38% tras la cirugía46. En 2002, Kim et al. observaron un descenso medio de la puntuación en la YBOCS de 34 a 3 en 12 pacientes a los que se les había realizado leucotomía límbica. A los 45 meses, 10 de los 12 pacientes habían vuelto a una función normal (47).

Montoya et al.48 publicaron sus resultados en 21 pacientes que fueron sometidos a leucotomía límbica desde 1993 a 1999. El tiempo promedio de seguimiento fue de 26 meses. Tres pacientes (50%) se consideraron respondedores a la cirugía. Entre los 21 pacientes, las complicaciones incluyeron infección de la herida en uno de ellos, crisis parciales complejas en otro, un tercero tuvo alteración de la memoria transitoria, y el último, cefalea persistente (48).
En 2008, Cho et al. publicaron sus resultados en 18 pacientes a los 7 años de seguimiento, observando mejoría en escalas de depresión, ansiedad y síntomas negativos. Los efectos secundarios a largo plazo fueron cefalea, letargia y perseveración49.

Mitchell-Heggs et al. publicaron sus resultados en 66 pacientes con enfermedad psiquiátrica, seguidos 16 meses posoperatoriamente44. De los pacientes con TOC, el 89% mejoraron a los 16 meses de la cirugía. Los autores mencionaron que de 100 pacientes a los que habían realizado el procedimiento en su institución, no incluidos en el estudio, solo uno había tenido una complicación seria, consistente en pérdida de memoria, incontinencia y letargia, que se recuperaron a las pocas semanas del procedimiento.

Radiocirugía

Leksell fue el primero en aplicar radiocirugía a la producción de lesiones en CI para el TOC. Las lesiones las realizaban habitualmente en 2 estadios, a 100 y 120 Gy, respectivamente. Otros grupos han realizado estos procedimientos con buenos resultados, minimizando las complicaciones inmediatas derivadas de la inserción de electrodos (29,30).

Rück et al. realizaron procedimiento radioquirúrgico en 9 pacientes. La escala YBOCS preoperatoria fue de 30 y de 16 a largo plazo. Cinco de los 9 pacientes (56%) fueron respondedores. Dos personas tuvieron efectos secundarios graves como radionecrosis y edema, en probable relación con dosis excesivas de radiación (200 Gy).
En ese artículo, 16 pacientes habían sido tratados previamente con radiofrecuencia50. Kondziolka et al., en 196851 , realizaron procedimientos de lesión con gamma knife en 3 pacientes con TOC muy severo. Las lesiones se crearon con isocentros de 2 a 4 mm, con una dosis máxima de 140 a 150 Gy, para crear un volumen oval en la CI en el punto medio putaminal. A un seguimiento medio de 55, 42 y 28 meses, el primer paciente redujo su puntuación en el YBOCS de 34 a 24, el segundo paciente la redujo de 39 a 8, y el tercero, de 39 a 18.

En otro estudio se aplicó cyberknife a 11 pacientes con TOC desde 1993 a 2006. La porción anterior del cíngulo y la porción subcaudada de la materia blanca se incluyeron en la diana, a 75 Gy con un colimador de 10 mm al 80% de la línea de isodosis, pero gradualmente se redujo la dosis a 50 Gy con un colimador al 80%, con lo que era posible observar cambios de señal en la RM tras el tratamiento. La mediana de la escala YBOCS de 6 de los 11 pacientes descendió de 34 a 24 en el curso de 10 meses. No observaron efectos secundarios, excepto por un caso de fatiga (52,53).
Lopes et al., en 2009, publicaron el primer ensayo clínico aleatorizado ciego en una serie de 5 pacientes con TOC tratados con radiocirugía en la CI y VS. Tres pacientes (60%) fueron respondedores, a los 48 meses del tratamiento. Los efectos adversos fueron leves y transitorios, como náuseas, vómitos y cefalea54. Gouvea et al.55 realizaron un estudio doble ciego en una sola paciente, con TOC severo. Primero, la paciente llevó a cabo un estudio control simulando radiocirugía. Un año después, se sometió a la intervención activa. Durante el estudio placebo, no se observó mejoría. Sin embargo, tras el procedimiento real, la paciente mejoró significativamente, como demuestra su puntuación en la escala YBOCS, que descendió de 37 a 0, algunos meses tras la capsulotomía, con una dosis máxima del 100 de 180 Gy.
Por último, Sheehan et al., en 201356 , publicaron su serie de 5 pacientes tratados con radiocirugía en el brazo anterior de la CI, bilateralmente. Se usó un solo isocentro a máximas dosis de 140-160 Gy. El seguimiento clínico medio fue de 24 meses. En el último seguimiento, 4 (80%) de los 5 pacientes habían mejorado clínicamente. En los demás, se observó una mejoría muy leve. La puntuación media del YBOCS descendió de 12 a 31 en el último seguimiento. No se observaron efectos adversos.

Estimulación cerebral profunda

Aunque la estimulación eléctrica crónica mediante el uso de electrodos implantados estereotácticamente en el cerebro tiene una larga historia que se remonta a la década de 1950, la era moderna comenzó al final de los 80, y se ha expandido especialmente durante la última década. Las ventajas de la ECP sobre la lesión clásica son: reversibilidad, menor morbimortalidad y adaptabilidad de la terapia a cada paciente. La ECP es un tratamiento establecido para los trastornos del movimiento, y más de 80.000 pacientes han sido intervenidos mediante esta técnica57–61. Recientemente, la ECP está surgiendo como una alternativa para diversos trastornos psiquiátricos con resultados prometedores, y se han realizado varios estudios en trastornos diversos como el síndrome de Gilles de la Tourette, el trastorno depresivo mayor, la anorexia nerviosa, la adicción, la obesidad, y el TOC, donde su uso ha sido aprobado por la Food and Drug Administration57–61.
Las dianas actuales están basadas en la experiencia obtenida de los tratamientos con lesión, o en efectos obtenidos mediante la estimulación de otros núcleos para otras enfermedades. Los estudios clínicos han demostrado resultados prometedores de la ECP en distintas dianas (57–61).

Deep brain stimulation

Estudios publicados sobre estimulación cerebral profunda en el trastorno obsesivo compulsivo (2 o más pacientes)

El procedimiento quirúrgico consiste en la colocación de una guía estereotáctica en el cráneo del paciente, tras lo cual se realiza una TAC craneal que se fusiona con una RM previa del paciente. A través de un trépano frontal, a pocos centímetros de la línea media, y de acuerdo con la trayectoria precalculada, el electrodo se avanza hacia la diana. El electrodo de ECP tiene un diámetro de 1,27 mm, y 4 contactos de 1,5 o 3 mm de longitud, separados por 0,5, 1,5 o 4 mm, dependiendo del modelo. En los trastornos del movimiento la ECP ha demostrado ser un método seguro asociado a pocas complicaciones. El mayor riesgo en estos procedimientos es la hemorragia intracerebral, que sucede en aproximadamente el 1-2% de los procedimientos, incluyendo pequeñas hemorragias asintomáticas (14).

Las complicaciones relacionadas con los implantes, como malfunción o roturas, no suelen representar una amenaza seria para el paciente. Se pueden producir efectos secundarios relacionados con la estimulación, como disartria, parestesias, sudoración, hipomanía, que son reversibles al desactivar la estimulación, y que requieren reprogramación de los contactos. La ventaja de la ECP sobre las lesiones neuroquirúrgicas es que estos efectos secundarios pueden ser eliminados al reprogramar la estimulación, o simplemente al apagar el generador de impulsos implantable (14).

Cápsula interna

El primer estudio publicado en el que se implantó un electrodo de ECP en la CI se debe a Nuttin et al. en 1999, quienes se basaron en experiencias previas mediante capsulotomía para la elección de su diana, en 4 pacientes. Tres de estos pacientes mejoraron significativamente, aunque los resultados no se evaluaron de forma precisa con escalas específicas (tabla 1). En un estudio de seguimiento en el año 2003, utilizando escalas validadas según la YBOCS en 6 pacientes, 3 de 4 tuvieron una reducción mayor del 35% en la puntuación de la escala YBOCS después de la cirugía58.
Anderson y Ahmed publicaron un solo caso, en el que hubo una disminución de casi un 80% en la puntuación de YBOCS con ECP de la CI, a los 3 meses de seguimiento (59–61).

En un estudio doble ciego realizado por Abelson et al.62 en 4 pacientes, utilizaron un diseño en el que estos fueron asignados a bloques aleatorios de 3 semanas de estimulación o no estimulación.
De los 4 pacientes, uno tuvo una reducción mayor del 35% en la escala YBOCS después de la cirugía, tanto en la fase de doble ciego como en su seguimiento a largo plazo. El mecanismo de acción a través del cual la ECP de la CI puede actuar es incierto, pero podría incluir la modulación de las vías talamocorticales de los ganglios basales (62).

Núcleo subtalámico

En 2002, Mallet et al. publicaron sus resultados en 2 pacientes que se intervinieron para la implantación de electrodos en el núcleo subtalámico por enfermedad de Parkinson idiopática, y que paralelamente advirtieron una mejoría en su TOC comórbido. Objetivaron una reducción de la puntuación en la escala YBOCS de 26 y 23 preoperatoriamente, a 5 y 4 posoperatoriamente, que se mantuvo al año de seguimiento63. Otro artículo con similares conclusiones fue publicado posteriormente por Fontaine et al. en 2004, en el que tuvieron la misma experiencia con un paciente que pasó de 32 a 1 en la YBOCS, mantenido al año de la cirugía, tras la estimulación bilateral del subtálamo (64).

Estos hallazgos condujeron al desarrollo de un estudio doble ciego aleatorizado sobre ECP en el núcleo subtalámico para el TOC. Se llevó a cabo en 2008, en 16 pacientes, con 8 asignados a estimulación placebo y 8 a estimulación activa en un diseño cruzado. Al final de la primera fase (es decir, 3 meses después de la aleatorización), 6 de los 8 pacientes (75%) fueron considerados respondedores según la escala YBOCS, y 8 de 8 (100%) obtuvieron respuesta medida por la escala de funcionamiento global después de la estimulación activa, en comparación con 3 de 8 (38%) en la YBOCS y escala de funcionamiento global después de la estimulación simulada. Además, 5 de 8 pacientes (62%) tuvieron un aumento en la puntuación de la escala de funcionamiento global a 51 después de la estimulación activa, en comparación con uno de los 8 (12%) después de la estimulación simulada. Doce de los 16 pacientes respondieron favorablemente a la terapia de ECP, con una reducción mayor del 25% en su puntuación YBOCS. La diana utilizada en el núcleo subtalámico en el TOC es más medial que la utilizada para la enfermedad de Parkinson, reflejando la colocación preferencial de los electrodos dentro del territorio límbico del núcleo subtalámico (65).

Núcleo accumbens

Sturm et al., en 2003, publicaron sus resultados sobre estimulación unilateral del NAcc derecho en 4 pacientes. Ellos encontraron «una recuperación casi total» en 3 de los 4 pacientes66. Las bases
fisiológicas en las que se basaron para la estimulación de este núcleo fueron las conexiones del NAcc con el complejo amigdalar, ganglios de la base, núcleos anterior y dorsomedial del tálamo y corteza prefrontal, estructuras todas ellas implicadas en la fisiopatología del TOC66. Sturm et al. postularon que el efecto beneficioso de la capsulotomía se debía más bien a un bloqueo a nivel de «shell» del NAcc, que a una interrupción de las conexiones entre los núcleos anterior, dorsomedial y la COF a nivel del brazo anterior de la CI. Los estudios realizados en estos pacientes con tomografía por emisión de positrones demostraron que la ECP del NAcc inhibía la actividad del putamen y activaba la corteza dorsolateral frontal y el cíngulo anterior. Por otro lado, se sabe que el complejo amigdaloide, especialmente su núcleo lateral, juega un papel importante en las reacciones de miedo y ansiedad. Así, la información patológica producida en el núcleo amigdalar lateral podría ser propagada hacia los núcleos amigdalares central y basolateral para, finalmente, converger en la «shell» del NAcc a través de las eferencias amigdalares. El NAcc podría entonces convertirse en un cuello de botella para la propagación de estos impulsos hacia los ganglios de la base, el núcleo dorsomedial y la COF, y la corteza dorsolateral frontal, estructuras implicadas en la fisiopatología del TOC67.
Plewnia et al. (2008) publicaron un caso en el que los síntomas del TOC habían mejorado en un paciente de 51 años de edad con TOC y esquizofrenia, con ECP en el NAcc. Hubo una disminución mantenida de la puntuación en la escala YBOCS, de 40 a 24, durante un año de seguimiento68. También, Denys et al. realizaron un estudio cruzado doble ciego en 14 pacientes, que se iniciaba con una fase abierta de 8 meses de duración, seguido de la fase doble ciego en la que la estimulación se mantenía 2 semanas activa y 2 semanas inactiva. La puntuación en la YBOCS se redujo un 25% en la fase activa en comparación con la estimulación inactiva (69).

El NAcc también fue utilizado como diana en 2 pacientes con TOC refractario en otro estudio realizado por el grupo de Franzini et al. en 201070. En este caso, ambos pacientes disminuyeron sus puntuaciones en la escala de YBOCS (de 38 a 22, y de 30 a 20), aunque después de una prolongada latencia en la respuesta, que fue de un año para un paciente y de casi 22 meses para el otro. En un estudio más reciente en el que se utilizó el NAcc como diana, se realizó una fase de tratamiento abierto seguido por un diseño cruzado doble ciego, en 16 pacientes con TOC resistente al tratamiento. Los autores informaron una disminución media de la puntuación de YBOCS del 46% a los 8 meses durante la fase abierta, y de diferencias en la puntuación YBOCS del 25% entre las fases de estimulación activa e inactiva (71).

Caudado ventral

Aouizerate et al. publicaron el caso de un paciente con TOC y trastorno depresivo mayor comórbido, en el que la estimulación del caudado ventral produjo remisión de ambas condiciones, aunque con latencia variable de 6 y 12 meses, respectivamente (72).

En uno de los estudios más numerosos sobre ECP en el TOC, Greenberg et al. probaron la estimulación del caudado y VS en 10 pacientes con TOC resistente. De 8 pacientes que fueron seguidos durante 3 años, 4 habían experimentado una disminución sostenida y significativa en su puntuación en la escala YBOCS (> 35%). Los autores observaron mejoría de su funcionamiento global y de los síntomas depresivos asociados73. Greenberg et al. en 2010, en un trabajo multicéntrico que englobaba varios centros hospitalarios de la geografía mundial, publicaron sus resultados en 26 pacientes con TOC a los que habían implantado los electrodos en una región que iba desde la parte inferior del brazo anterior de la CI a otra situada a nivel de la línea comisura anterior-comisura posterior. A esta región la denominaron parte ventral de CI/VS, y los resultados clínicos obtenidos fueron de en torno al 62% (74).

Otro estudio del mismo año examinó la ECP en el caudado ventral y el VS en 6 pacientes con TOC75. A los 12 meses de estimulación activa, 4 de los 6 pacientes cumplieron con los criterios de respuesta (> 35% de reducción en las puntuaciones en la YBOCS) y ausencia de respuesta en un periodo de estimulación simulada. La elección de la diana fue debida, en parte, a su proximidad a la CI, y la observación de que en algunos pacientes los contactos más
efectivos eran los ventrales, que en realidad estaban situados en el VS inmediatamente adyacente.

Pedúnculo talámico inferior

Jiménez-Ponce et al. (2009) evidenciaron que la estimulación del pedúnculo talámico inferior podía simular los efectos de la tractotomía subcaudada. La ECP en el pedúnculo talámico inferior se aplicó a 5 pacientes con TOC resistente, en los que se produjo una respuesta clínicamente significativa en todos los pacientes al año de la estimulación, con reducciones medias en la YBOCS de 35 a 17.

La razón principal para la diana en el pedúnculo talámico inferior es la posibilidad para modular proyecciones talamocorticales, y también su proximidad al núcleo de la estría terminal, que en los modelos animales de ECP mostró capacidad para la modulación del comportamiento76,77.

Conclusiones

El TOC resistente a tratamiento médico es un problema sanitario y social significativo, y requiere alternativas seguras y eficaces para los pacientes afectados. Es importante que, dada la evolución que han experimentado las técnicas de neuroimagen y neuroquirúrgicas en los últimos años, y el grado de seguridad con el que se efectúan, se les ofrezcan a los pacientes con TOC farmacorresistente todas las alternativas posibles actualmente para su manejo. Por otro lado, la investigación debe continuar progresando para aumentar las tasas de eficacia y reducir los riesgos en su aplicación.

Conflicto de intereses
Los autores no tienen conflictos de interés en relación con la publicación de este artículo.

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