Nuevas perspectivas en el diagnóstico y tratamiento de los tumores cerebrales

INTRODUCCIÓN

El tratamiento de los tumores cerebrales continua siendo un reto formidable para cualquier Centro Hospitalario y los diferentes especialistas que en él trabajan. No sin razón se dice que una importante mayoría son tumores agresivos y de difícil control; y que el porcentaje menor de tumores benignos está en localizaciones difíciles de abordar. El objetivo del tratamiento es muy claro: conseguir su extirpación completa o su control clínico, con nulas secuelas neurológicas.

Para conseguirlo se unen los esfuerzos de especialistas en neuroradiología, que han incrementado enormemente la capacidad diagnóstica preoperatoria, fundamentalmente a través de la Resonancia Magnética y sus diferentes posibilidades (Espectroscopía, Estudios Funcionales, Técnicas de Difusión o Perfusión…), lo que ha permitido conocer con gran seguridad el tipo de tumor con el que tenemos que enfrentarnos. Esto aporta mayores datos que hace pocos años, para diseñar correctamente la intervención quirúrgica.

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Fig. 1.- jemplo de estudio de estudio e imagen espectroscópica con Resonancia Magnética, realizada en nuestro Hospital (Dr. J. Castedo).

En ésta es clave la actuación de especialistas en neuroanestesia, para mantener al paciente y su cerebro en las óptimas condiciones. La neurocirugía actualmente no tiene prisa durante el acto quirúrgico, porque se requiere una muy alta precisión para respetar en todo momento el tejido cerebral sano. Para esto se han realizado avances extraordinarios en técnicas microquirúrgicas. El neurocirujano se encuentra con ayudas técnicas de equipamientos como el aspirador ultrasónico o la coagulación bipolar; o puede tener la capacidad de controlar su exacta situación anatómica, gracias a la utilización de Neuronavegadores. A lo que hay que unir la colaboración imprescindible de neurofisiólogos que con sus técnicas de estudio de la función cerebral (EEG, Potenciales Evocados, Estimulación Motora…), mantienen informado al cirujano sobre la función del tejido normal circundante al tumor.

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Fig. 2.- Glioma de bajo grado, en región central izquierda.
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Fig. 3.- Imagen de RM funcional. Localización de la zona motora de la mano.
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Fig. 4.- Imagen intraoperatoria del mismo paciente que Fig. 2. El puntero del neuronavegador indica que hemos alcanzado los límites más profundos del tumor.

Todo lo anterior ayuda a acercarse cada vez más a la utopía de resecar completamente la lesión tumoral con nula mortalidad y morbilidad. Esto se consigue en un porcentaje cada vez mayor de tumores benignos, aún cuando estén en una localización difícil.

Pero a los tumores más agresivos, tras la intervención quirúrgica, es necesario tratarlos con técnicas más o menos sofisticadas de radioterapia, así como hacer tratamientos complementarios con quimioterapia. De manera que, cada vez está más claro y aceptado que en este tipo de tumor, lo mejor, lo que permite una mayor supervivencia con calidad de vida, es intentar una resección lo más radical posible, seguida de tratamiento radio y quimioterápico adecuados.

Pero a pesar de todos estos avances en diagnóstico por imagen, en las técnicas neuroquirúrgicas y en los tratamientos con quimioterapia y radioterapia, aún no se han logrado avances significativos en la precisión de los pronósticos, de manera que se continúe el esfuerzo por mejorar la supervivencia.

En este esfuerzo, los nuevos desarrollos en Biología Molecular podrían tener un papel esencial en la práctica clínica de pacientes con estos tumores cerebrales. Es la razón por la que en nuestro Hospital se ha emprendido recientemente un análisis exhaustivo y sistemático del perfil molecular, histológico y genético de un repertorio de tumores cerebrales, para la identificación de nuevos marcadores con valor clínico y terapéutico.

Los diferentes tipos de tumores cerebrales, en especial los gliomas, están asociados con diversas alteraciones genéticas, las cuales, una vez definidas y caracterizadas, podrían proporcionar una información de valor incalculable para la clasificación de los diferentes tipos tumorales, así como para la predicción de la evolución del tumor y de la respuesta a diferentes terapias, incluso previo a la aplicación de las mismas.

Para realizar este estudio prospectivo con fines diagnósticos, pronósticos y valor predictivo de respuesta a terapia, hemos coordinado la actuación de los distintos equipos en un grupo pluridisciplinar (Neurorradiología, Neurocirugía, Anatomía Patológica, Oncología, Laboratorio I+D…). Esto está permitiendo obtener correctamente las muestras, mediante un protocolo de actuación altamente sofisticado. Se determina el valor diagnóstico, pronóstico y predictivo de un panel de marcadores, mediante una combinación de técnicas genéticas (FISH), histológicas (IHQ) y moleculares (PCR-PAGE, LOH, RT-PCR, RFLP, MSP). La selección de estos marcadores se ha realizado con criterios de racionalidad basados en evidencias significativas demostradas eventualmente para pequeños subgrupos de tumores cerebrales en estudios retrospectivos ya realizados con anterioridad.

De manera que podamos predecir la relación entre el estado de los distintos marcadores detallados anteriormente en tumores y su respuesta al tratamiento con radio y quimioterapia, de acuerdo con la experiencia obtenida por investigadores extranjeros, pioneros en este campo. A la vez que nosotros mismos vamos refrendado dicha experiencia y abriendo nuevos caminos a la investigación clínica y básica. El objetivo es ir definiendo cada vez con mayor claridad la relación entre el estado de los distintos marcadores detallados anteriormente y la supervivencia global de los pacientes tratados con diferentes terapias o esquemas terapéuticos para un glioma maligno. Lo que permitiría obtener datos pronósticos esenciales, como el intervalo libre de progresión tumoral de los pacientes tratados con diferentes terapias o esquemas terapéuticos más precisos para cada tipo de glioma maligno. Ayudar, en definitiva, a personalizar la terapia en cada paciente.

A ese esfuerzo hay que unir la posibilidad de nuestro Laboratorio de I+D de realizar caracterización molecular exhaustiva de los perfiles de expresión de las muestras tumorales mediante Microarrays de cDNA, para la clasificación precisa de los gliomas en base a sus patrones o firmas moleculares. Esta técnica permitirá detectar numerosas anormalidades genéticas simultáneamente, y evaluar los sucesos moleculares que acontecen en las células de glioma o incluso que promueven la progresión tumoral. Lo que ayudará sin duda, en un futuro muy próximo, a identificar nuevos marcadores con valor predictivo, pronóstico o diagnóstico, así como nuevas dianas terapéuticas.

Este esfuerzo conjunto de los equipos clínicos y de investigación básica en el propio hospital es una pauta común de cualquier hospital de alto nivel científico. En nuestro país existen afortunadamente muchos. Pero en nuestro Hospital, en este aspecto está conjugando niveles de complejidad clínica y básica que probablemente lo hagan único y pionero en los estudios “on line” de tumores cerebrales.

Pasamos a continuación a realizar un análisis mas exhaustivo de lo referido anteriormente, explicando las bases de actuación del laboratorio I+D.

LA FIRMA MOLECULAR DE LOS TUMORES CEREBRALES

Aspectos básicos clave

– Los sucesos moleculares necesarios para un desarrollo normal y un funcionamiento correcto son similares entre individuos. La carcinogénesis es un proceso a través del cual una célula escapa a los mecanismos de control del crecimiento normal y se divide de forma acelerada para generar una progenie celular clonal, que en último término provoca la pérdida de la situación de homeostasia celular que garantiza el equilibrio en la relación con su microentorno. Este estado de malignidad se produce como consecuencia de la acumulación progresiva de alteraciones genéticas y epigenéticas, que contribuyen de manera conjunta a la generación y progresión tumoral al provocar cascadas moleculares desreguladas

– Las células tumorales no crean nuevas vías moleculares, sino que emplean según sus necesidades y a su “antojo” las ya existentes en las células normales, o combinan elementos de estas vías de distintas formas. La definición, mapeo, expansión y refinamiento de estas rutas o redes moleculares características de tumores cerebrales, gracias a la tecnología de microarrays de ácidos nucleicos, no sólo permitirá profundizar en el conocimiento de estas neoplasias, sino también aportará una nueva visión acerca de la conectividad de estas rutas en el cerebro en desarrollo o durante su funcionamiento normal. Además, estos estudios servirán de soporte para la identificación de consistencias que puedan ser explotadas terapéuticamente para el desarrollo de nuevos tratamientos.

– La revolución genómica está tomando un papel decisivo en la redefinición de la medicina clínica. Poco a poco, el modelo tradicional de evaluación del riesgo poblacional y tratamiento empírico, se está transformando en una clínica predictiva individualizada basada en la clasificación molecular y la terapia dirigida y personalizada a cada paciente. En esta transformación de la medicina traslacional, la tecnología de microarrays representa una herramienta clave de gran potencial.

– En la actualidad, existen en desarrollo numerosas estrategias dirigidas para actuar frente a proteínas o rutas alteradas específicamente en determinadas neoplasias. Sin embargo, tumores morfológicamente idénticos, pueden ser muy diferentes en sus patrones mutacionales, alteraciones en las vías de señalización, perfiles de expresión génica y, sobre todo, en su respuesta a un abanico de terapias. En esto radica la importancia de diseñar un sistema de subclasificación tumoral basado en la huella molecular de cada tumor.

– El hecho de que los microarrays de DNA puedan emplearse para detectar subgrupos moleculares de tumores que difieran en el comportamiento o en la evolución patológica, apunta a que pronto será posible desarrollar sistemas de predicción de respuesta terapéutica basada en algoritmos genéticos. Los microarrays de DNA podrían igualmente facilitar el análisis funcional de nuevos compuestos anti-neoplásicos o la identificación de nuevos marcadores tumorales.

– No es difícil imaginar un futuro cercano en el que los biomarcadores detectados en suero o las dianas para sondas de imagen molecular, definidas mediante microarrays, serán empleados en los reconocimientos médicos o detecciones tempranas, o incluso como mecanismo de monitorización de la evolución de la enfermedad o de la respuesta a la terapia.

– Los tumores cerebrales son actualmente la principal causa de muerte por cáncer en niños menores de 15 años, y la segunda entre los 15 y 34 años. En adultos, los tumores cerebrales son menos frecuentes que otros tipos de cáncer, si bien se asocia con un importante porcentaje de la mortalidad provocada por cáncer. Los tumores cerebrales primarios surgen de las células que constituyen el SNC o su protección meningea, mientras que los tumores cerebrales secundarios metastatizan desde un lugar distante. A principios del siglo pasado se propuso un sistema de clasificación de estos tumores basado en el parecido microscópico con la supuesta célula del SNC de origen o con su precursor, que aún hoy permanece como sistema orientativo para la tipificación de los tumores cerebrales.

– Los meduloblastomas, glioblastomas, astrocitomas de bajo grado y oligodendrogliomas, presentan perfiles de expresión génica global diferenciales, que los distinguen de otros tipos morfológicamente similares. Mediante la tecnología de microarrays es posible detectar subgrupos dentro de un mismo tipo tumoral, que se diferencien en el comportamiento, supervivencia, respuesta a terapias, etc.

Aspectos moleculares generales

El diagnóstico tradicional de los tumores, y en particular de los gliomas, basado en la localización anatómica y la caracterización histopatológica, frecuentemente los agrupa en un conjunto de neoplasias morfológica, biológica y clínicamente heterogéneo. Los distintos tipos e incluso subtipos de gliomas se asocian con diferentes y variadas alteraciones genéticas.

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Fig. 5.- Diagnóstico de los gliomas en diferentes estadíos de malignidad en base a las características histopatológicas a nivel microscópico.

Los glioblastomas o astrocitomas de grado IV (gliomas) son los tumores cerebrales más frecuentes y también se consideran las neoplasias humanas más malignas. Los GBMs surgen de la progresión anaplásica de astrocitomas de bajo grado o bien de novo, sin presentar evidencias de una lesión previa. Los astrocitomas pilocíticos (grado I) manifiestan un pronóstico más favorable que los astrocitomas difusos y se caracterizan por un patrón de crecimiento más localizado, con menor capacidad infiltrante y progresión anaplásica poco frecuente. La gran heterogeneidad de los tumores astrocíticos dificulta bastante su clasificación patológica. Aunque se han identificado ya algunos genes asociados con la tumorigénesis y progresión anaplásica de los gliomas, su contribución a la clasificación molecular de los tumores astrocíticos es limitada.

El perfil de expresión génica de un tumor refleja el estado de los acontecimientos que desencadenaron el proceso carcinogénico y que caracterizan a la patología concreta en un momento determinado. Por consiguiente, la definición precisa de su firma molecular permitirá establecer las bases de un sistema o complemento al diagnóstico de entidades clínicas y biológicas independientes, con un apoyo en los patrones genéticos. Al mismo tiempo, la información aportada por estos últimos será crucial para la predicción del pronóstico y respuesta a las diferentes opciones terapéuticas.

El análisis y clasificación de las alteraciones genéticas y marcadores tumorales asociados con el comportamiento clínico de los tumores cerebrales, resultan imprescindibles para establecer la huella molecular de estos tumores. En último término, un conocimiento más profundo del proceso de tumorogénesis revertirá en un beneficio directo para el paciente, a la vez que facilitaría el desarrollo de nuevas terapias más específicas de la enfermedad.

La implementación de técnicas de análisis genético a gran escala en los laboratorios de investigación, como la tecnología de micromatrices o “microarrays” de DNA, está facilitando considerablemente la caracterización sistemática y exhaustiva del perfil molecular de los tumores humanos, al permitir examinar el estado o la actividad transcripcional de miles de secuencias en un solo ensayo.

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Fig. 6.- Microarray de cDNA, en el que se encuentran representadas 22 mil secuencias del genoma humano completo. En la imagen se muestra un fragmento del mismo. Cada punto se corresponde con una secuencia o un gen. El color rojo indica que dicha secuencia se encuentra sobreexpresada en el tumor problema respecto a la muestra con la que se compara (p.ej. tejido normal). El verde indica represión de dicho gen respecto al tejido normal, y el amarillo se corresponde con una expresión equivalente en ambas muestras. La graduación en las intensidades de los colores descritos se relaciona con los diferentes grados de expresión diferencial.

Para generalizar los hallazgos y proporcionar evidencias concluyentes sobre la implicación de una alteración molecular determinada en un proceso neoplásico, es necesario analizar un número estadísticamente significativo de muestras. Este es uno de los motivos por los que, a pesar de que hasta la fecha ya se hayan realizado varios estudios que aplican la tecnología de los microarrays para la caracterización molecular de tumores cerebrales, aún no se ha descrito ningún perfil genético consistente que los defina con precisión. Esto sin duda, también responde a la naturaleza compleja y variable del tumor en sí, y en particular de los GBMs, que son un grupo especialmente heterogéneo. Aunque el tradicional examen neuropatológico resulta de gran utilidad para la clasificación y estadiaje de los tumores cerebrales, presenta limitaciones en lo que respecta a la capacidad de adecuar un régimen de tratamiento apropiado y eficaz, y a la predicción o valor pronóstico.

El gran problema aun no resuelto es que tumores con características histopatológicas similares con frecuencia presentan diferente evolución clínica, a pesar de su apariencia estereotipada. Estudios recientes han demostrado en oligodendrogliomas, cuya apariencia histológica es idéntica, la existencia de subgrupos portadores de una deleción específica del cromosoma 1p, que manifiestan una mejora significativa en la supervivencia tras la quimioterapia. Es por tanto intuitivo pensar que se obtendrán beneficios similares al correlacionar las diferencias genómicas en GBMs con la evolución y pronóstico de los pacientes afectados.

La heterogeneidad de los GBMs depende sin duda de la variación genómica y se manifiesta con diferencias en marcadores específicos entre tumores, e incluso con un alto grado de variabilidad intratumoral. Por consiguiente, en la distinción de subclases de un tipo tumoral específico, cuanto mayor sea el número de muestras cuya expresión pueda ser analizada, mayor será la seguridad en la predicción del pronóstico o respuesta a determinados tratamientos antitumorales.

La capacidad de identificar genes específicos de tumores aporta un gran número de potenciales dianas para la mejora de las terapias. En primer lugar, se podrá avanzar en la especificidad de la clasificación, lo que permitirá afinar la selección de un régimen terapéutico concreto. Además, algunos productos génicos concretos podrían resultar ser dianas accesibles para el diseño de nuevas estrategias terapéuticas, como la inmunoterapia. Al definir las funciones precisas de los genes sobreexpresados o reprimidos, claramente podrán surgir nuevas estrategias de intervención.

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Fig. 7.- Agrupación de diferentes tumores cerebrales en función de sus patrones de expresión génica. El perfil molecular de cada tipo tumoral caracterizado mediante microarrays de cDNA permite describir los criterios básicos para la clasificación de cada subtipo tumoral y los marcadores tumorales claves para el diagnóstico o pronóstico de cada subtipo tumoral.

Los meningiomas son neoplasias frecuentes del sistema nervioso central. A pesar de que habitualmente son considerados benignos, un 20% de los meningiomas muestran características histológicas malignas y una importante morbilidad y mortalidad de los pacientes. Además, exhiben una histología muy heterogénea, que se refleja en 13 variantes histológicas y 3 grados de malignidad reconocidos según la clasificación de la Organización Mundial de la Salud, y un comportamiento biológico extremadamente variado. La variabilidad genética que subyace a estos subgrupos histológicos, posiblemente explique los diferentes comportamientos biológicos o clínicos de estos tumores. Comparados con los astrocitomas o gliomas, los tumores mas frecuentes del SNC, se conoce muy poco acerca de las vías moleculares decisivas para la formación y progresión maligna de los meningiomas.

La clasificación genética de los meningiomas es incipiente. Por ejemplo, se sospecha que los cromosomas 1p, 3p, 6q, 10, y 14q albergan genes supresores de tumores implicados en la progresión maligna, puesto que estas regiones se encuentran frecuentemente delecionadas en meningiomas malignos. También se han detectado ganancias cromosómicas de las regiones 12q, 15q, 17q, y 20q, aunque aun se desconoce la relevancia de estos hallazgos.

La caracterización del perfil de expresión génica mediante los microarrays de ácidos nucleicos constituye un valioso método para obtener una visión global fiable del espectro transcripcional de la célula tumoral, y por consiguiente, se trata de una tecnología especialmente apropiada para desvelar la variabilidad genética responsable de las diferencias biológicas de los meningiomas.

Los oligodendrogliomas son una de las principales neoplasias del sistema nervioso central, y se estima que representan aproximadamente un 10% de todos los tumores gliales, con un pico de incidencia en la quinta década de vida. Los criterios para distinguir los oligodendrogliomas de otros subtipos de origen glial son esencialmente subjetivos, y una morfología confusa generalmente conlleva una variabilidad significativa en función del patólogo, aún entre los expertos en neuropatología. Aunque existen distintos esquemas de clasificación histológica, el sistema de la Organización Mundial de la Salud basado en dos estadios es el que cuenta con mayor aceptación. No obstante, las distintas categorías diagnósticas presentan la suficiente variabilidad para requerir el desarrollo de nuevos marcadores pronósticos. La caracterización molecular de los oligodendrogliomas realizada hasta la fecha ha hecho patente las importantes diferencias con los gliomas o astrocitomas, que se ponen de manifiesto principalmente a nivel fenotípico y por las que se explica el diferente comportamiento clínico de los mismos.

Las alteraciones cromosómicas más frecuentes en oligodendrogliomas afectan al brazo largo del cromosoma 19, aproximadamente en un 80% de los casos, y del brazo corto del cromosoma 1, muy específica de estos tumores. Aunque la pérdida combinada de los brazos 1p y 19q es un sistema estadísticamente significativo de predicción de supervivencia independiente del grado del tumor, apenas se tiene conocimiento de la relación de estas alteraciones cromosómicas con los patrones de expresión génica globales de los oligodendrogliomas. Los estudios para la caracterización del perfil transcripcional de los oligodendrogliomas son muy limitados e insuficientes hasta la fecha, aunque si se ampliaran y consolidaran convenientemente, aportarían un gran valor desde el punto de vista clínico y terapéutico, así como un importante potencial como herramienta auxiliar para el diagnóstico y clasificación de estos tumores.

CONCLUSIONES

Los estudios de caracterización a escala genómica o transcripcional para describir la huella molecular de los tumores cerebrales están en sus inicios actualmente; sin embargo, los adelantos en la tecnología empleada para estos análisis, p. ej microarrays de ácidos nucleicos, constituyen una importante promesa conforme contribuyen a la comprensión de estos tumores. En definitiva, la caracterización molecular de estas neoplasias tan diversas podría aportar una mayor precisión en el pronóstico, y proporcionar potenciales dianas para el desarrollo de nuevas modalidades terapéuticas.

Al mismo tiempo, desvelan un importante potencial en su aplicación para la caracterización del perfil molecular de otras enfermedades neurológicas o neurodegenerativas, como esquizofrenia, epilepsia, síndromes bipolares, enfermedad de Alzheimer o Parkinson, cuyo denominador común con el cáncer es su etiología multigénica.

En general, estos estudios proporcionarán nuevas perspectivas en la descripción de la etiología y patogénesis de los tumores cerebrales humanos, y en particular de los GBMs. Igualmente, permitirán profundizar en la comprensión de las bases del desarrollo y funcionamiento cerebral y, en consecuencia, en el conocimiento de otras patologías de base neurológica o neurodegenerativa, para las que, además, el planteamiento de estrategias de análisis a gran escala similares a las descritas, serían muy informativas.

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2 comentarios en «Nuevas perspectivas en el diagnóstico y tratamiento de los tumores cerebrales»

  1. a mi hijo hace 4 anos le detectaron un oligodendroglioma de bajo grado de malignidad, fue operado y ahora en la ultima resonancia de se vio un crecimiento. Cual seria el camino a seguir, y si haria falta viajar a cuba por nuevas tecnologias?

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